В 372 году святой Григорий был поставлен своим старшим братом в епископа Ниссы в малоазийской области Каппадокия.
Всю свою жизнь святитель Григорий Нисский ревностно защищал православное учение от ересей, в первую очередь от арианства. За это он даже пострадал – в 376 году он был ложно обвинен в неправильном употреблении церковного имущества, лишен кафедры и сослан в Анкиру, а еще через год заочно низложен собором арианствующих епископов.
Однако святой Григорий не пал духом, а продолжил укреплять свою паству в православной вере, переходя с места на место. В 378 году, после смерти царя Валента, святителя вернули на родную кафедру, где его с радостью приняли верующие.
Святитель Григорий отстаивал учение Церкви везде, где это было необходимо. Так, в 379 году он участвовал в Антиохийском Соборе, где были осуждены ереси, касающиеся Богородицы.
В 381 году святой Григорий принял участие во II Вселенском Соборе, осудившего ересь Македония, неправильно учившего о сущности Святого Духа. На этом же Соборе, по инициативе святого Григория, был дополнен Никейский Символ веры.
В 383 году он произнес слово о Божестве Сына и Святого Духа на Соборе в Константинополе.
Помимо защиты веры, святитель отличался милосердием и великодушием, а также даром пастырского слова.
В историю Церкви святитель Григорий Нисский вошел как один из самых видных богословов и духовных писателей IV века, наряду с Василием Великим и Григорием Богословом.